Su ilustre paisana de Ávila, Teresa de Jesús, trabó gran amistad con él y le integró en la reforma carmelita que ella había iniciado.
Sus intentos reformistas le llevaron a sufrir 9 meses de prisión en Toledo, acusado de apóstata. Allí empezó el Cántico Espiritual. Murió sin haber publicado ninguna de sus obras.
Estilo:
En su poesía lo extraño participa de lo familiar, y los elementos populares como "la tortolica" o "la fuente" se mezclan con el lenguaje culto renacentista. Utiliza recursos literarios: aliteraciones llenas de sensualidad, antítesis, paradojas y juegos de palabras. Son frecuentes las imágenes y también utiliza símbolos para explicarse.
Cántico Espiritual
¿Adónde te escondiste, Pastores los que fuerdes
Amado, y me dejaste con gemido? allá por las majadas al otero,
Como el ciervo huiste, si por ventura vierdes
habiéndome herido; Aquel que yo más quiero,
salí tras ti clamando, y eras ido decilde que adolezco, peno y muero.
En este poema la Esposa (el alma) es una pastora que busca al Esposo (Jesús) a través de montes y valles en una naturaleza idealizada. Esta forma de contar la unión mística del alma con Dios tenía asegurada su ortodoxia al haber aceptado la Iglesia Católica, que el Cantar de los Cantares de la Biblia era un símbolo de las bodas de Cristo con su Iglesia; en él se inspira san Juan para escribir sus versos.